立汉政权，控制长江中游，兵力雄厚，尤其水军强大。张士诚，盐贩出身，占据富庶的江浙一带，建国号周，后改称吴王，但此人一度投降元朝，显得有些首鼠两端。方国珍，割据浙东，虽起义较早，但也在元廷与义军之间摇摆不定。此外还有明玉珍在四川建立大夏政权。元朝本身虽已衰落，但其残余势力以及一些地方军阀如李思齐、张良弼等仍控制着北方广大地区。
朱元璋与最大劲敌陈友谅之间的较量最为惊心动魄。关键的龙湾之战（1360年）是双方早期的一次重要交锋。陈友谅率大军东下，意图联合张士诚夹击朱元璋。朱元璋利用陈友谅的老友、元朝降将康茂才诈降，诱使陈友谅进入龙湾预设的埋伏圈。时值东北风起，暴雨倾盆，潮水退去，陈友谅的巨舰纷纷搁浅，朱元璋趁机发动火攻和猛攻，陈军大败，陈友谅狼狈乘小舟逃走。此战朱元璋以少胜多，巧妙利用了地形、天气和陈友谅的轻敌心态。
决定性的战役是鄱阳湖之战（1363年），这是中国历史上规模空前的水战。陈友谅率六十万大军、五千巨舰围攻洪都（今南昌），朱元璋亲率二十万军队来援。陈军战舰高大，朱军船小，初期交战朱元璋一度处于劣势，甚至其座舰曾搁浅遇险。后来朱元璋采纳部将建议，利用风向改用火攻，派遣死士驾驶满载火药柴薪的小舟冲击陈军舰队。陈军战舰因相互连接，行动不便，火势迅速蔓延，数百艘巨舰被焚毁，陈军死伤惨重。经此一战，陈友谅实力大损，最终在突围时中箭身亡。鄱阳湖之战的胜利，为朱元璋平定江南奠定了坚实基础。
消灭陈友谅后，朱元璋转而对付东面的张士诚。经过长达十个月的围攻，于1367年攻破平江（今苏州），张士诚被俘后自缢而死。此后，朱元璋派汤和攻克浙东，方国珍投降。南方其他割据势力如福建的陈友定、岭南的何真等也相继被平定或归附。
基本统一南方后，朱元璋于1367年十月命徐达、常遇春率军二十五万北伐中原。他没有采取直捣大都的冒进策略，而是制定了稳步推进的方略：“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛；最后进军元都”。北伐军进展顺利，1368年正月朱元璋在应天称帝，建国大明，年号洪武。同年八月，明军攻克大都（改称北平），元顺帝北逃，元朝在中原的统治宣告结束。此后，明军又陆续平定山西、陕西、甘肃、四川（明升政权）、云南（元梁王政权）以及辽东（迫降纳哈出），最终在洪武二十年（1387年）左右基本完成了全国统一。
朱元璋之所以能在群雄中笑到最后，得益于他出色的战略眼光（如“高筑墙”策略）、善于用人（麾下聚集了徐达、常遇春、刘基等文武人才）、以及把握时机的能力。当然，对手们的失误和内耗（如陈友谅杀徐寿辉失人心，张士诚偏安一隅）也为他创造了条件。这天幕盘点，让万朝时空的观者们看到，从社会底层崛起的朱元璋，凭借其过人的权谋、魄力和那么一点运气，最终在这场元末的“大乱斗”中胜出，开创了延续近三百年的明王朝。
而马皇后可以说是站在朱元璋背后的女人。
马皇后不仅在生活上无微不至地照料朱元璋，更在事业上成为他重要的支撑。她亲自为将士们缝制衣物鞋履，在后勤保障上尽心尽力。当陈友谅大军压境，局势危急时，她甚至散尽宫中财物用来犒赏士兵，以鼓舞士气。她还常以“定天下以不杀人为本”的理念劝谏朱元璋，减少不必要的杀戮。在征战岁月里，她和朱元璋还收养了朱文正、李文忠、沐英等二十余名孤儿，视如己出，悉心照料教导。
朱元璋建立明朝，登基为帝后，立马氏为皇后。虽然身份尊贵，但马皇后依然保持着节俭朴素的本色。她常年穿着补丁旧衣，衣服破了也是缝补洗净再穿。她还在宫中带领妃嫔学习纺织，命人架起织布机，亲自织些绸布料、缎被面，赐给年老的孤寡老人，剩余的零碎布料则做成衣裳，赐给王妃公主，让他们懂得民间蚕桑的艰难。她认为“奢侈之心易萌，崇高之位难处，不可忘者勤俭，不可恃者富贵也”。
作为皇后，马秀英更是朱元璋政治上的“贤内助”和“稳压器”。朱元璋性情暴躁，多疑严苛，马皇后则常常委婉劝谏，减少了他的许多过失。太子朱标的老师宋濂因受牵连被判死罪，马皇后在饭桌上故意不沾酒肉，对朱元璋说：“宋先生将死，我为他吃斋祈福。” 并以“百姓家为孩子请老师尚以礼相待，何况天子之师?”为由，成功劝动了朱元璋赦免宋濂。富商沈万三因犒军之举触怒朱元璋，也是马皇后劝说“其虽行为欠妥，但并未犯法，若因此治罪，恐失民心”，使沈万三得以保全性命。
马皇后不仅保护大臣，也关心普通士兵和百姓。她重视教育，设立“红板仓”，资助贫困太学生家属。得知太学生有家眷后，她建议朱元璋设立红板仓，“月赐粮给其家”，解决了太学生后顾之忧。遇到灾荒年月，她会率领宫人蔬食，并劝谏朱元璋“赈恤不如蓄